武田制药新型口服抗胃酸药Vonoprazan的化学合成TAK-438

武田制药口服抗胃酸新药vonoprazan(TAK-438)是一种新一类胃酸分泌抑制剂,武田制药已于2014年2月28日向日本劳动卫生福利部（MHLW）提交了vonoprazan(TAK-438)的新药申请（NDA）.此次新药申请的提交是基于III期临床试验的良好数据。武田制药在日本已开展了数个III期临床试验，旨在调查TAK-438用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应证的疗效。在临床试验中，TAK-438不仅表现出一定的疗效，同时具有良好的耐受性和安全性。

Vonoprazan(TAK-438)是一种属于钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB）的新一类抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。

目前，在日本，质子泵抑制剂（PPIs）已被广泛处方用于胃酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，而且抑制胃酸分泌效果常因人而异，这缘于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。而武田制药的该产品具有全新的靶点。TAK-438并不主要由CYP2C19代谢，同时TAK-438对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。TAK-438在酸中稳定，而速效配方现成，无需优化配方设计（如肠溶包衣），药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著。基于此，武田制药的TAK-438有望成为一种新的治疗药物，以解决当前酸相关疾病治疗中存在的问题。

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 武田制药新型口服抗胃酸药Vonoprazan的化学合成 合成路线一

 Vonoprazan合成路线2
参考文献：US2011/306769 A1, 2011

通用名：Vonoprazan
别名:TAK-438
中文名：暂无
英文化学名:1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine
中文化学名: 
CAS 登录号:881681-00-1 (Vonoprazan),881681-01-2 (Vonoprazan 富马酸)
适应症：糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症
作用机制:钾离子竞争性酸阻滞剂
开发进度：新药申请(日本)
药物公司： 武田制药

资料来源：
PROCESS FOR PRODUCING PYRROLE COMPOUND  Takeda Pharmaceutical Company Limited  US2011/306769 A1, 2011

Yasuyoshi Arikawa, Haruyuki Nishida, Osamu Kurasawa, Atsushi Hasuoka, Keizo Hirase, Nobuhiro Inatomi, Yasunobu Hori, Jun Matsukawa, Akio Imanishi, Mitsuyo Kondo, Naoki Tarui, Teruki Hamada, Terufumi Takagi, Toshiyuki Takeuchi, and Masahiro Kajino.Discovery of a Novel Pyrrole Derivative 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine Fumarate (TAK-438) as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB). J. Med. Chem., 2012, 55 (9), pp 4446–4456

Kondo, Mitsuyo; Kawamoto, Makiko; Hasuoka, Atsushi; Kajino, Masahiro; Inatomi, Nobuhiro; Tarui, Naoki.High-?throughput screening of potassium-?competitive acid blockers. Journal of Biomolecular Screening (2012), 17(2), 177-182.

Hou, Yuan-yuan; Zhen, Yu-hong; Wang, Ning-ning; Long, Ya-yi; Wan, Jing; Kong, Fan-li; Sun, Dan-xia; Liu, Xiao-tong.Research progress of P-?CAB .Zhonghua Xiaohua Zazhi (2011), 31(11), 790-792.

侯源源,甄宇红,王宁宁,龙亚一,万晶,孔繁丽,孙丹霞,刘晓桐.钾离子竞争性酸阻滞剂的研究进展.【机构】大连医科大学药物化学教研室,大连医科大学附属第二医院药剂科,【刊名】《中华消化杂志》2011年,第11期,790-792页

Kajino, Masahiro et al. Preparation of substituted 1-heterocyclylsulfonyl-2-aminomethyl-5-(hetero)aryl-1H-pyrrole derivatives as acid secretion inhibitors for treating ulcer and related disorders. PCT Int. Appl., WO2007026916, 08 Mar 2007