·      新结核病药物的批准为更好的新旧药物结合疗法的到来拉开了序幕。

美国食品药品管理局(FDA)于2012年12月批准杨森的bedaquiline用于耐多药结核病(MDR-TB)的治疗，40年来人们一直在寻找一种通过新的作用机制对抗结核病的药物，该药的批准结束了这一局面。这也使得杨森获得了有史以来第二张优先审评凭单(PRV)，PRV对热带病药物开发者的奖励是加快他们选择的另一种药物的评审速度。

表1 部分正在开发的结核药物

*这些药物早已被批准了非结核适应症。‡Bedaquiline已被批准用于治疗结核病，但三期临床尚未开始因为它是通过加速审批程序获得批准的。TBTC，结核病试验合作组织

“这是一个非常大的进步，我希望在未来5－10年间，我们能看到TB治疗领域实现巨大的改进。”Mel Spigelman说，他是全球结核病药物研发联盟的主席兼CEO。

尽管结核病在发展中国家已不常见，但据世界卫生组织报告称，2011年全球共有800万起结核病感染，致140万人死亡。1993年，世界卫生组织宣布结核病为全球健康紧急事件，但当时大多数的菌种都能被一种4药联用为期6个月的“短程直接监督治疗法”完全消除，这四种药包括异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)、乙胺丁醇(EMB)和利福平(RMP)，英国伦敦大学医学院的Alimuddin Zumla说道。

但是过去的二十年间，出现了MDR-TB的爆发（MDR-TB是对一线用药INH和RMP都表现为抗性的结核病），更近一些时候又出现了广泛抗药TB（XDR-TB，或MDR-TB，这种结核病人还对喹诺酮类药物和至少一种二线药物有抗性）。MDR-TB致死比例在全球占所有TB病例的10%左右。包含二线药物的疗法能够用于治疗MDR-TB，但该疗法必须持续18个月甚至更长，并伴有化疗引起的不愉快的副反应，这导致很多患者中止了治疗。

“从全球来看，MDR-TB的治愈率一直在变化，但平均值在50%附近，”位于马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院的Salmaan Keshavjee说道，Salmaan是制止结核合作组织的MDR-TB工作组和核心组的一员。如果MDR-TB疗法也失败了，那对病人来说无异于灾难。“我们在俄罗斯的托木斯克开展了一项研究，调查发现MDR-TB疗法失败的病人3年内100%死亡--这是我们在批准bedaquiline时必须注意到的情况。”

Bedaquiline批准这一好消息的到来也正好赶上了TB疫苗开发受挫的时候。卡介苗于上世纪20年代被批准用于预防TB，但它的保护作用太弱。在疫苗领域，最有希望的候选药物--Emergent的MVA85A，研发目的是加强卡介苗的免疫效果--于上月宣告对婴儿的二期临床试验失败。

Bedaquiline的突围

Bedaquiline是二芳基喹啉新化合物家族中的第一个成员，通过抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶、耗竭细菌的能量来杀死细菌。与之不同的是，INH和EMB是通过扰乱细胞壁的形成消灭细菌；PZA通过水解生成吡嗪酸来起作用，这可能会影响细菌的脂肪酸合成或蛋白质合成；RMP则抑制RNA的合成。

Bedaquiline的批准是通过FDA的加速审批程序进行的，它基于两组二期临床试验，其中一组是安慰剂对照组，共计440位MDR-TB患者，他们连续24周服用该药物以及接受现在用于治疗结核的药物作为背景疗法。在这两组试验中，均以痰菌转阴即结核分枝杆菌从痰中完全清除所需时间评估bedaquiline的药效。在安慰剂对照组试验中，服用bedaquiline的患者比服用安慰剂的患者平均转阴时间快33%（83天vs125天），而无安慰剂试验组平均痰菌转阴时间为57天。

尽管有明确的药效信号（去年FDA咨询会议上评审小组全体一致通过批准），但安全隐患依然存在。Bedaquiline带有一个黑框警告，是关于QT延长综合症。警告还指出接受bedaquiline的患者（9例死亡，仅5例是由于结核病）和接受安慰剂的患者（2例死亡，均由于结核病所致）之间的不平衡死亡。“我们还需密切监测长期的安全问题，因为罕见毒性只能当药物在各种地理环境下和各种已有的结核药物配合使用后才能被评估。”Zumla说。

将来会有进一步的安全数据，证实性的三期临床试验正在进行中。这项为其5年的试验将会招募600位MDR-TB患者，将会比较为期9个月的bedaquiline+背景疗法和仅有背景疗法的结果。主要终点是治疗停止后6个月有理想的治疗效果，同时还会跟踪治疗停止2年后的死亡率。“这将会是至今为止我们做过的最大的随机对照试验，”Myriam Haxaire说道，Myriam是位于比利时的杨森研发有限公司化合物开发团队领导。

三期临床试验中会有一部分是同时患有MDR-TB和HIV的患者，而且患者正在接受抗逆转录病毒治疗。HIV阳性患者更易受结核病菌攻击，并且结核病是HIV患者的头号杀手，Liz Corbett说，Liz在英国伦敦卫生和热带医药学院供职。通常这是由潜伏着的结核细菌的激活造成的。“对于没有感染HIV的人而言潜伏的结核菌被激活的风险较低，一生中大约有5-10%的可能性。”Corbett说。“而对于HIV阳性携带有潜伏的TB的患者，风险更有可能为每年10%。”

Corbett希望bedaquiline能很快成为TB药物，用于治疗HIV阳性兼MDR-TB患者。然而，同时治疗HIV和TB，可能会引起药物－药物间的相互作用，Keshavjee说。“问题就是像洛匹那韦这样的HIV药物是否会增加或减少体内可利用的bedaquiline的量，这需要测试一下。”

期待更多新药物

Bedaquiline的批准被视为TB药物时代的新开始，绝非这条路的终点（表1）。“最终，我们将要开发出新的TB疗法，结合了不同的药物，它们都有全新的作用机制，”Spigelman说。“Bedaquiline的批准踏出了这条路的第一步。”

尽管我们离让患者拥有全新药物疗法的目标还有很大距离，但是全球结核病药物研发联盟正在协调开发结合老药和重定位的药物如bedaquiline的疗法。

全球结核病药物研发联盟目前正在开发PA-824，一种抑制细胞壁生物合成的硝基咪唑类抗生素。在一系列的二期MDR-TB临床试验中，PA-824与下列药物结合使用：bedaquiline和PZA；bedaquiline和抗结核药物氯法齐明；以及莫西沙星（一种重定位的抑制DNA旋转酶的抗菌药物，但未被批准用于治疗TB）和PZA。PA-824＋莫西沙星＋PZA疗法在3－4个月内治愈了TB小鼠，Spigelman希望它同样能适用于MDR-TB。该疗法的临床试验结果将于今年年末揭晓。

其他化合物也接近临床试验了。大冢制药的delamanid，一种硝基-二氢-咪唑并噁唑衍生物，抑制分枝菌酸的合成，已进入MDR-TB三期临床试验，并已提交批准申请。去年，MDR-TB二期临床试验结果显示45.5%的接受delamanid＋标准护理的患者于治疗后2月内痰菌转阴，而接受标准护理＋安慰剂的患者仅有29.6%的治愈率。

同时，全球结核病药物研发联盟还计划开展一项三种药物结合的疗法试验，包括硝基咪唑、噁唑烷酮和二芳基喹啉类药物--但最开始只对XDR-TB患者进行试验。“尽管这些疗法有更大的风险因为它们是全新的，但是对于没有别的选择的患者而言潜在利益却更大，”Spigelman说。

为抗药性TB设计新的治疗方案并使其快速恢复，依然困难重重。一些挑战来自于监管方面的问题--例如，新的TB药物在与其他试验药物结合前是否需要完成单独的开发和批准过程，还是可以一起开发。“这是我们和监管结构讨论时强调的重要问题之一，”Spigelman说，他还指出到目前为止监管机构如FDA和欧洲药品管理局（EMA）还是很乐意帮忙的。

另一项障碍是不同的公司正在开发不同的药物，应该联合起来共同开发。“我们应该在业界和试验网络间达成一致，这样他们才能共同努力，才能更有效地开发出新的TB疗法，”Zumla说道。

为了这个目的，结核病药物治疗关键路径（CPTR）项目于2010年3月设立，该项目联合了全球结核病药物研发联盟、比尔与梅琳达盖茨基金会与关键路径研究院。CPTR致力于为TB药物结合临床试验设计新的指导方针，协调生物标记物的寻找方案从而能够更快地检测到成功的疗法。同时，它还在开发在TB更常见的地区（通常为发展中国家或贫困地区）开展临床试验所需的基础设施。

“这些努力捐赠者和政府必须支持，”Zumla说道。“富庶的国家也万万不可忽视MDR-TB和XDR-TB的上升趋势，因为它是不分国界的。”